Farmaceutico

Il principale riferimento normativo per la distribuzione dei farmaci, dalla fabbrica al consumatore finale sono le Linee guida sulle buone pratiche di distribuzione dei medicinali per uso umano del 5 novembre 2013 della Commissione Europea (clicca sul titolo per scaricare il documento).

Le linee guida offrono un prontuario di pratiche da adottare per garantire che i farmaci vengano somministrati mantenendo alta la garanzia della loro efficacia. Tra le tante prescrizioni, nel documento di 14 pagine la parola temperatura viene citata 20 volte, a testimonianza di quanto sia importante il controllo termico anche nel settore farmaceutico.

Scritte oltre 10 anni fa, le linee guida possono oggi essere rilette pensando agli sviluppi tecnologici non di poco conto che in questi anni si sono affermati. In queste pagine si vuole commentarne il contenuto, offrendo dei suggerimenti per mettere in pratica quanto richiesto dal Legislatore.

Locali e attrezzature

3.1. Principi

I distributori all’ingrosso (n.d.r. di farmaci) devono disporre di locali, impianti e apparecchiature idonei e sufficienti allo scopo di garantire una buona conservazione e distribuzione dei medicinali. In particolare, i locali devono essere puliti, asciutti e mantenuti entro limiti di temperatura accettabili.

Una volta che siano stabiliti i limiti di temperatura accettabili, è necessario che tutti gli ambienti siano mantenuti interamente e costantemente entro le temperature definite. Avere un sistema di monitoraggio adeguato diventa quindi una necessità legislativa, sia per dare garanzia a terzi del mantenimento del requisito, sia per poter intervenire prontamente al presentarsi di una situazione al di fuori delle tolleranze definite.

Si faccia attenzione che con la locuzione locali non s’intendono soltanto i magazzini, ma tutti quegli ambienti in cui i farmaci vengono immagazzinati, anche i frigoriferi, i congelatori e le celle. Il termine è stato tradotto infatti dall’inglese premises che ha un’accezione più ampia rispetto al termine in italiano.

3.2.1. Controllo della temperatura e dell’ambiente

Adeguate apparecchiature e procedure devono essere applicate per controllare l’ambiente in cui sono conservati i medicinali. I fattori ambientali da prendere in considerazione includono temperatura, luce, umidità e pulizia dei locali.

Una mappatura iniziale della temperatura in condizioni rappresentative deve essere effettuata nell’area di stoccaggio prima dell’uso. I dispositivi di controllo della temperatura vanno ubicati in base ai risultati della mappatura in modo da garantire che gli strumenti di monitoraggio siano posizionati nelle aree in cui si registrano le oscillazioni maggiori. La mappatura deve essere ripetuta in base ai risultati di una valutazione dei rischi oppure ogniqualvolta vengano apportate modifiche significative alla struttura o ai dispositivi di controllo della temperatura. Per piccoli locali di pochi metri quadrati che sono a temperatura ambiente occorre effettuare una valutazione dei rischi potenziali (ad esempio, apparecchi di riscaldamento), posizionando di conseguenza i dispositivi di controllo della temperatura.

Il requisito minimo che si deve accettare per un’apparecchiatura di controllo della temperatura affinché possa considerarsi adeguata è la conformità alla norma internazionale EN 12830:2018 Temperature recorders for the transport, storage and distribution of temperature sensitive goods – Tests, performance, suitability (clicca sul titolo per acquistare la norma da un sito esterno). Prodotti che non riportino almeno questa dichiarazione di conformità (oltre a quelle obbligatorie per legge) non dovrebbero essere prese in considerazione nel settore farmaceutico.

Oltre alla temperatura, le linee guida chiedono che vengano prese in considerazione, ed eventualmente monitorate, anche la misura dell’illuminazione e dell’umidità.

Il requisito, invece, di effettuare una mappatura iniziale della temperatura in condizioni rappresentative e poi periodicamente è un requisito tanto ineccepibile da un punto di vista tecnico, quanto costoso e difficile da gestire dal punto di vista pratico. Un’opportuna via di mezzo deve quindi essere trovata, privilegiando l’aspetto che maggiormente tutela la salute delle persone.

Le mappature termiche devono essere svolte sulla base dei principi stabiliti dalle norme europee EN IEC 60068-3-5:2018, Environmental testing. Parte 3-5: Supporting documentation and guidance. Confirmation of the performance of temperature chambers e EN IEC 60068-3-6:2018, Environmental testing – Part 3-6: Supporting documentation and guidance – Confirmation of the performance of temperature and humidity chambers, a seconda dei casi (clicca sul titolo per acquistare la norma da un sito esterno).

Si noti che la norma richiede che la mappatura sia effettuata in tutte le aree di stoccaggio, facendo eventualmente eccezione a quegli ambienti a temperatura ambiente di pochi metri quadrati, in cui è sufficiente una generica valutazione dei rischi (a nostro parere si deve fare molta attenzione all’irraggiamento).

3.3. Apparecchiatura

[…]. Un programma di manutenzione deve essere in vigore per le apparecchiature essenziali per la funzionalità dell’impianto.

Le apparecchiature utilizzate per controllare o sorvegliare l’ambiente in cui sono stoccati i medicinali devono essere calibrate a intervalli definiti sulla base di una valutazione dei rischi e dell’affidabilità.

La taratura delle apparecchiature deve essere riconducibile ad una norma nazionale o internazionale di misura.

Adeguati sistemi di allarme devono essere in grado di generare allarmi in caso di scostamenti dalle condizioni di conservazione predefinite. I livelli d’allarme devono essere fissati in modo adeguato e gli allarmi devono essere regolarmente verificati per garantire un appropriato livello di funzionalità.

Le attività di riparazione, manutenzione e taratura delle apparecchiature devono essere effettuate in modo da non compromettere l’integrità dei medicinali.

Le attività di riparazione, manutenzione e taratura delle apparecchiature chiave devono essere registrate e i relativi risultati devono essere conservati. Le apparecchiature chiave includono, ad esempio, depositi frigoriferi, allarmi anti-intrusione monitorati e sistemi di controllo degli accessi, frigoriferi, termoigrometri o altri dispositivi di registrazione della temperatura e dell’umidità, unità di trattamento dell’aria e altri impianti utilizzati nel contesto delle fasi successive della catena di approvvigionamento.

Questo paragrafo pone numerosi requisiti da rispettare. Per prima cosa, deve essere definito un programma di manutenzione e assistenza delle apparecchiature; questo implica di doversi rivolgere a professionisti del settore con competenze tecniche e metrologiche adeguate, le soluzioni fai da te possono essere inefficaci.

La calibrazione periodica, in questo caso intesa come la taratura e l’eventuale messa a punto dello strumento, è un requisito indispensabile, ormai prassi consolidata in tutti i settori connessi alla tutela della fede e della salute pubblica.

Condivisibile è anche la scelta di fare riferimento alla normativa internazionale per la taratura. A nostro giudizio, prima ancora che a una norma specifica per la taratura dei sensori di temperatura, è importante che che la esegue operi nel rispetto di un Sistema di Gestione conforme alla norma ISO/IEC 17025:2017 sulla competenza dei laboratori di taratura e prova.

Seguendo la prassi consolidata a livello europeo e sempre più accettata anche in Italia, non è indispensabile che chi eroga il servizio di taratura sia accreditato allo scopo, è sufficiente che possa dimostrare di operare secondo i requisiti della norma, ad esempio attraverso un audit di seconda parte.

Altro punto non meno importante da considerare è la definizione di un sistema di allarme adeguato e verificato periodicamente. I sistemi di monitoraggio oggi in commercio hanno la possibilità di gestire un sistema molto più evoluto rispetto a quelli della generazione precedente, mettendo così di fatto fuori mercato quei sistemi con prestazioni inferiori.

Trasporto

9.1. Principi

È responsabilità del distributore all’ingrosso che fornisce i prodotti proteggere i medicinali contro la rottura, la sofisticazione e il furto e garantire che le condizioni di temperatura siano mantenute entro limiti accettabili durante il trasporto.

Indipendentemente dal mezzo di trasporto, deve essere possibile dimostrare che i medicinali non sono stati esposti a condizioni che potrebbero compromettere la loro qualità e integrità. Per la pianificazione del trasporto va applicato un approccio basato sui rischi.

Per garantire quanto richiedono in questo punto le linee guida è necessario disporre di un sistema adeguato di monitoraggio della temperatura anche durante il trasporto.

9.2. Trasporto

[…] La valutazione del rischio delle rotte di consegna deve essere utilizzata per determinare se sono necessari controlli della temperatura. Le apparecchiature utilizzate per il controllo della temperatura durante il trasporto all’interno di veicoli e/o di contenitori devono essere sottoposte a manutenzione e tarate ad intervalli regolari e almeno una volta all’anno.

[…]. Se il trasporto comprende lo scarico e il ricarico o il magazzinaggio di transito in un hub del trasporto, una particolare attenzione deve essere
dedicata al monitoraggio della temperatura, alla pulizia e alla sicurezza di tutti gli impianti intermedi di stoccaggio.

In alcuni casi le rotte di consegna possono essere tali da rendere non necessaria la presenza di un sistema di monitoraggio della temperatura, si può ipotizzare ad esempio quando i tempi di trasporto sono talmente brevi da non alterare le condizioni termiche dei farmaci.

I trasporti in contenitori isotermici permettono il mantenimento delle temperature per diverse ore, quelli in ghiaccio secco ancora per più tempo (basta poi verificare la presenza di residui di ghiaccio secco per essere sicuri del mantenimento delle temperature). Per assurdo, è più difficile garantire (senza monitorare) i trasporti a temperatura ambiente.

FAQ

Si potrebbero analizzare molti altri documenti normativi e tecnici, ma la sostanza non si discosterebbe di molto rispetto a quanto qui scritto. Riassumendo, proviamo ad elencare quelli che a nostro avviso sono i punti imprescindibili per il mantenimento della Catena del freddo nel settore farmaceutico.

Chi sono i soggetti coinvolti?

Da quando un medicinale esce dalla fabbrica, la responsabilità del monitoraggio della temperatura ricade su tutti i soggetti della catena: i distributori all’ingrosso, gli addetti al trasporto e i punti vendita.

In quali ambienti deve essere garantito il controllo della temperatura?

Il sistema di monitoraggio della temperatura deve coprire tutti gli ambienti dove vengono conservati i farmaci: magazzini, frigoriferi, celle, congelatori e mezzi adibiti al trasporto.

L’unica eccezione a questo principio si applica per i locali di pochi metri quadrati che sono mantenuti a temperatura ambiente (quindi esclusi i frigoriferi e le celle); in questo caso, in alternativa al sistema di monitoraggio della temperatura in cui occorre effettuare una valutazione dei rischi potenziali che, tuttavia, potrebbe rivelarsi una soluzione più complessa del semplice uso di un data logger all’interno di un piccolo locale.

Si potrebbe eventualmente evitare il controllo della temperatura nel caso del trasporto di medicinali che possono rimanere a temperatura ambientale, se il tempo impiegato per il trasporto rimane limitato. In mancanza di un’indicazione specifica nel foglietto illustrativo, in genere si considera di due ore il termine di accettabilità di superamento delle soglie di temperatura (di solito 25 °C) per un farmaco che si deve conservare a temperatura ambientale; difficilmente, però, si può garantire che il trasporto da un punto all’altro, ad esempio dal magazzino del distributore al punto vendita, duri sempre meno di due ore. Utilizzare un sistema di monitoraggio della temperatura anche nei trasporti di breve durata elimina ogni dubbio al riguardo e fa aumentare la garanzia del mantenimento della Catena del freddo.

Nei magazzini e nei frigoriferi possono essere utilizzati i data logger con scarico manuale dei dati?

No, perché non hanno un adeguato sistema di allarme. Un sistema di allarme tempestivo può prevenire danni economici notevoli, con i sistemi manuali le eventuali situazioni non conformi si conoscono in ritardo, anche dopo che i medicinali sono stati trasportati al punto successivo della catena di distribuzione; a quel punto diventa quasi impossibile bloccare la loro immissione sul mercato.

Sono obbligatorie le mappature termiche?

Si, le linee guida le indicano come obbligo, non come facoltà. È chiaro che un programma di mappatura di tutti gli ambienti sia molto complesso e altrettanto costoso, è sinceramente difficile pensare che si possa applicare il requisito alla lettera, tuttavia si può mettere in atto un programma di mappature nel tempo che possa man mano accrescere la fiducia sul comportamento termico degli ambienti in cui vengono stoccati i medicinali.

A nostro avviso, piuttosto che fare delle mappature termiche di scarso valore tecnico (comunque non conformi alla norma EN IEC 60068-3-5:2018 è meglio concentrarsi su poche mappature ben fatte negli ambienti più critici e più rappresentativi. Un programma ben gestito delle mappature può nel tempo coprire tutti gli ambienti; nel frattempo si può mantenere la fiducia utilizzando un numero maggiore di data logger rispetto a quello che potrebbe essere sufficiente con una conoscenza completa del comportamento termico dell’ambiente.

A chi affidare il programma di manutenzione del sistema di monitoraggio?

È sempre meglio affidarsi a professionisti del settore, piuttosto che alle soluzioni fai da te. Nella scelta del fornitore si deve porre anche molta attenzione alla competenza che è in grado di offrire; molti sono quelli che vendono sistemi di monitoraggio (che si possono acquistare anche online), pochi sono quelli che hanno la competenza tecnica e metrologica per garantire il servizio necessario.

Quali sono gli obblighi per il monitoraggio della temperatura nei punti vendita?

Sono gli stessi che hanno i distributori. I requisiti indicati dalle linee guida sono indicazioni per garantire il mantenimento della Catena del Freddo, non si può nemmeno ipotizzare che in un punto successivo della catena – il punto vendita – alcuni requisiti possano venire meno.

Si deve monitorare la temperatura anche nei distributori automatici che sono all’esterno dei punti vendita?

A prescindere che sia o meno un requisito normativo, è una questione di buon senso. I distributori automatici sono quasi sempre in condizioni ambientali critiche, con sbalzi termici e di irraggiamento notevoli nel corso dei giorni e delle stagioni. Tenere monitorata la temperatura, come in tutti gli altri ambienti del punto vendita, è un principio minimo di buona gestione.